颅底脊索瘤的临床治疗进展
颅底脊索瘤的l临床治疗进展
作者：林晓 董频
[关键词]颅底脊索瘤;外科手术;放射治疗;药物治疗
脊索瘤是一种源于胚胎性脊索残余组织的低度恶性肿瘤，呈缓慢进行性生长，病程较长，部分可发生转移。脊索瘤常发生在颅底斜坡、鞍区和脊椎骶尾部。颅底脊索瘤部位深在，累及鼻咽、鼻腔及鼻窦，毗邻颅脑重要神经、血管，尤其蝶鞍斜坡处肿瘤，易侵犯颅脑，压迫脑干，手术难以彻底切除，极易残留复发，预后较差。
1流行病学
脊索瘤是一种非常罕见的肿瘤，发病率约为 1/100万01。对于发病部位和发病年龄国内外报道不尽相同。Mcmaster等报道，其发病年龄为3～95岁，中位年龄58.5岁。32.8%的脊索瘤起源于脊柱，32%起源于颅底部，29.2%起源于骶尾部，6%则起源于中轴线以外或不确切位置。 Naka等报道，其发病年龄为4～80岁，中位年龄 51岁，55%发生于颅部，34%发生于骶骨部，11%发生于颈椎到腰椎。颅内及颅底发病者以年轻人为主，而发生于骶尾部者以中老年患者为主。由于肿瘤生长缓慢。从出现肿瘤相关症状到确诊往往需要1年以上，MRI的出现使发现时间提前。该疾病的平均生存期约为12～41个月。
2病理特征
脊索瘤常呈膨胀性生长，所以影像学上常表现为圆形肿块，它具有显著的镜下特征，呈分叶状结构，液滴样细胞及富于黏液的基质等。这些显微镜下形态与其他肿瘤有相似性，临床病理诊断中常易误诊，尤其是活检小组织标本诊断时更易混淆，因此免疫组织化学检查对于脊索瘤的诊断显得尤为重要。
脊索瘤的免疫组织化学检测阳性率报道不尽一致。Rosenberg等报道脊索瘤对于细胞角蛋白(CK)、波形蛋白(VIM)和S-100蛋白(S-100) 的阳性率均为100 o/6，上皮膜抗原(EMA)和癌胚抗原(CEA)的阳性率分别为90%和76%。Mitchell 等"3报道，41例脊索瘤VIM、S-100、EMA和CEA 的阳性率分别为90%、68%、49%和29%。Meis等(1988)报道，20例脊索瘤CK、VIM、S-100、 EMA和CEA的阳性率分别为90%、30%、80%、 85%和10%。田秋红等疆’对51例患者的研究中表明，脊索瘤对上皮性标记物CK和EMA的阳性率分别为92%和100%，而对CEA均表现为阴性，对间叶性标记物VIM和S-100的阳性率分别为 100%和92%。所以。将CK、VIM和S-100三者结合起来可提高脊索瘤诊断的阳性率。
3治疗
3.1手术治疗
脊索瘤的治疗以手术为主，以放疗为辅。颅底斜坡脊索瘤常扩展到鼻咽、口咽、筛窦、蝶窦、翼腭窝和颞下窝。因此，常需要与神经外科合作，选择最佳的手术进路，用鼻内镜辅助手术，尽可能较彻底地切除病变，减少并发症。Torrens对颅底手术进路的评估提出了8个原则：①径路距离短;②利用自然腔道;③脑损伤轻;④避免损伤血管、神经; ⑤注意美容;⑥便于止血;⑦利于重建;⑧为再次手术留有余地。3。循此原则，手术进路可为以下几种。
①鼻内镜下经鼻蝶窦入路：随着内镜鼻窦外科技术的日臻完善，内镜手术范围已扩展到眶尖、眶内、颅底和桥小脑角区，形成了具有微侵袭性的内镜颅底外科。影像学技术的进步及广泛应用。颅底占位病变的诊断水平也不断提高，使耳鼻咽喉科医师内镜下处理颅底肿瘤成为可能。
覃道芬等报道了9例应用鼻内镜经鼻蝶窦人路下手术治疗颅底脊索瘤的患者，该入路最适宜切除体积不甚大、病变主要位于中、上斜坡、肿瘤大部在硬膜外、生长到蝶窦、鼻腔的肿瘤。也可以切除肿瘤侵及到前颅窝底、筛窦、海绵寞前壁和内壁、硬膜外以及生长的下斜坡的软性肿瘤。患者取仰卧位，在内镜下找到蝶窦开口，尽可能扩大蝶寞开口和蝶寞前壁骨质，必要时向内侧扩大去除鼻中隔后端，以显露对侧蝶窦，这样即可在不同角度的鼻内镜下清除病变。清除病变的过程中要充分利用手术动力系统吸引切除肿瘤，处理蝶窦外侧壁病变时要适度，避免损伤外侧壁的视神经、颈内动脉。
②经鼻侧入路、采用Moure切ISI，扩大手术人路，可切除鼻咽、筛、蝶窦，甚至蝶鞍区及上斜坡、翼腭窝和对侧岩尖处病变。该入路具有较充裕的操作空间，若同时应用鼻内镜的辅助观察与照明，则使视野清晰，能将肿瘤较彻底切除，减少并发症。
③经口腭入路：作腭部黏骨膜瓣，咬除腭骨板及部分犁骨，进入鼻腔及鼻咽部，可切除鼻腔、鼻窦、鼻咽，甚至部分蝶窦及颈椎部位的病变。3。经口腭入路主要用于向中下发展的斜坡脊索瘤，而经下颌裂开外旋叮明显增加手术范围，可显露上、中、下斜坡，颅颈结合部位及上位颈椎。因此该手术入路适合于大部分脊索瘤患者，也是全切率最高的手术入路。
④经口咽人路=53：该入路主要用于颅颈交界处肿瘤。患者仰卧位，软腭被牵开，如需向斜坡方向显露，软腭町正中切开后牵开以进一步增加显露。硬腭町部分切除。咽后壁纵行切开或U形切开，根据暴露的需要可以向上延长切口n∞。不主张通过该入路切除硬膜下肿瘤，因为术后并发脑脊液漏和脑膜炎的概率较高。且不能直视下保护脑干及相关血管。该入路的缺点足严格中线暴露，侧方暴露有限，术后伤口愈合不良、咽部功能异常、感染等的发生概率相对较高。
⑤(扩大)额下颅底入路：该入路由Derome 1985报道，后经多种改进和扩展，适用于侵犯中斜坡或部分下斜坡尤其足向蝶窦、筛窦、鼻咽部侵犯或侵犯海绵窦内侧的肿瘤，经此入路町全切。虽然解剖上可暴露到C2水平，但大多数医生认为部位太深，暴露有限，操作}i《难，所以该部位的病变并不茸选这一入路。此人路一般会造成嗅觉的丧失，并且额窦一般会开放，需要进行开放额窦的处理来预防额窦感染和积脓等。
⑥颞下进路：适于病变扩展至中颅窝。分别于颧弓上颞区的下部，于外耳道上方、后部颞线附近开颅，向颅底方向咬除部分颅骨，以便于进入中颅窝底;部分在硬脑膜外进行的颞下手术，不需切开硬脑膜。
⑦经枕髁入路：包括远外侧入路和极外侧入路，Rhoton(2003)通过解剖对比这2种入路，认为两者均可较好显露下斜坡和颅颈交界区前侧方结构，具有手术路径短、术野宽、避免损伤椎动脉、术野无污染等优点。前者更容易显露肌肉的层次，而后者町以显露对侧的斜坡和枕髁。一般脊索瘤侵袭范围较大，所以更多的医生选择极外侧入路。经髁入路主要适用于下斜坡向侧方侵犯、邻近寰枕关节部位、枕骨大孔或E段颈椎的脊索瘤，该入路可在较短、较宽的范围暴露肿瘤，还能充分显示椎动脉，便于控制出血。
3.2放疗
虽然手术切除是颅底脊索瘤的主要治疗方法，但若是过分强调肿瘤全切除町引起较为严重的手术并发症H5Ⅷ。而且脊索瘤只能分块切除，严格来说，脊索瘤很难完全切除，所以有人主张即便是镜下全切也要进行放疗，近年常被采用的放疗方法有以下几种。
①普通放疗：以往认为对术后残存的肿瘤给予 50～60 Gy的常规放疗，可以减少局部复发的风险。也有学者认为脊索瘤在病理学上为大囊泡细胞，其细胞核小，分裂相少，这种组织学特点的肿瘤对常规放疗并不敏感。有报道单纯放疗脊索瘤剂最高达70 Gy，肿瘤仍未控制，但加大剂量会增加周围正常组织的损伤，因此放疗作为术后患者重要的补充治疗手段，既要提高肿瘤区剂量，克服肿瘤细胞乏氧及放射抗拒的问题，又要使重要结构受量控制在町耐受范围内=1舶。韩倩等：1鼬报道了采用缩野推量的方法对20例脊索瘤术后患者进行外照射，在保证总剂量50 Gy后缩小照射野。放疗后 MRI显示残留病灶消失5例(CR率25%)，病灶缩小9例(PR率45%)，病灶无进展6例(sD率 30%)，总有效率为70%。
②质子束放疗：质子柬治疗有其独特的物理学特性，射线可被控制在不同深度产生一个动态的 Bragg峰，通过这种方法町以将更高的剂量施加给肿瘤而避免周边正常组织承受更多放射剂鼍。该方法通过i维定位系统完成，剂量一般在70 Gy左右，并町根据肿瘤形状制定治疗计划，尽量避开脑干、视神经等重要结构。目前多个研究(质子束放疗或质子加光子放疗)显示脊索瘤5年局部控制率为50%～60%，牛存率为60%～80%。Georges (2004)对比研究分析了一组90例患者放疗的相关因素，采用质子束放疗或质子加光子放疗，随访平均34个月。通过多变量分析，得出结论为：高的治疗剂量、小的95%剂量曲线以外的肿瘤体积(即更多的肿瘤被包括)、肿瘤大小是提高疗效的独立因素。但由于其高昂的治疗费用，并非所有患者能够接受，因此在一定程度上限制了其广泛应用于临床。
③立体定向放疗(stereotactic radiotherapy， SRT)：SRT能精确定位，使肿瘤受到较高的剂量，而最大限度地保护丫肿瘤周围正常组织的功能，大大降低了致残率;治疗方法简便，使患者减少压力;只是这种治疗对小体积肿瘤效果更好。Krishnan 等报道了29例患者，中心剂量平均为30 Gy，周边为15 Gy，随访4.5年，局部控制率(不变或缩小)在72%。刘阿力等对28例脊索瘤术后行 SRT的患者进行随访，包括平均30.2个月的临床随访和平均28个月的影像随诊。患者3年和5年的总生存率分别为90.9%和75.8%，而影像学随诊中3年和5年的肿瘤实际控制率为64.2%和 21.4%。SRT对术后残存的脊索瘤有一定疗效，但过高的剂量会使并发症发生的概率增大，尤其在那些有过常规分次放疗史的患者中发生概率更大。
④三维适形放疗(3D comformal radiothera— PY，3D CRT)：3D CRT是通过CT模拟定位、三维治疗计划和特制模块或多叶光栏等技术实施非共面不规则野照射，使各野的形状在束轴视角(beam eye view，BEV)方向上与靶区形状一致，使剂量辐射在三维空间分布上紧扣靶区，使靶区获得大剂量照射，而靶区周围正常组织的受量减少。韩倩等等评价了3DCRT预防颅底脊索瘤复发的疗效，对17例手术病理确诊的颅底脊索瘤患者术后进行了3DCRT，总有效率为82.3%，未出现严重不良反应，得出结论3DCRT预防颅底脊索瘤复发安全、有效。
⑤体内放疗法：Berson等(1988)报道体内照射法疗效与残余瘤体积大小有关，残余瘤体<20 cm3、20 cm3～35 cm3和>35 cm3者5年局部控制率分别为80%、30%和33%。国内亦有报道尝试在病灶边缘分别埋置了数量不等的放射性粒子 (125I)进行内照射，帮助杀火残余的肿瘤组织，但疗效尚待观察。103。
3.3药物治疗
化疗药物一直被认为对脊索瘤没有明显的治疗作用。近年来，国外有文献报道将靶向药物应用于脊索瘤的治疗中。Casali等于2004年报道了6例晚期脊索瘤患者，服用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，800 mg/d，1例患者在治疗1年后，CT 发现病灶出现明显的液化;其他患者MRI检查发现肿瘤密度明显下降，PET扫描湿示肿瘤组织葡萄糖摄取值减少，提示伊马替尼对脊索瘤治疗有效。Hof等报道，一骶尾部脊索瘤伴肺转移患者在服用西妥昔单抗和吉非替尼治疗后。原发灶和转移灶均获得部分缓解，提示靶向治疗用于脊索瘤可能有很好的治疗前景。
4.复发与预后
肿瘤术后复发的原因有2种：一是肿瘤切除不彻底，局部残留或术中肿瘤细胞种植。种植最常发生在第1次手术的手术路径中。也可发生在手术切口或远隔部位取移植材料处。一般种植肿瘤发生症状的时间距第1次手术的时间为5～15个月，平均12个月，种植发生率为7.3%。因此切除脊索瘤组织时不但要切除肿瘤及受侵犯的骨组织、皮下组织。还应切除一部分周围正常的骨组织及肿瘤表面的黏膜。二是脊索瘤属低度恶性肿瘤，可发生全身转移，转移到肺、皮肤、淋巴结等部位，也是术后复发的重要原因。
McMaster等总结了美国400例脊索瘤患者。平均生存时间为6.29年，5年、10年相对生存率分别为67.6%和39.9%。脊索瘤最好是初次手术尽量切除彻底，初次手术无死亡并发症，但2次及2次以上手术死亡率为7.1%。脑脊液漏、伴随的颅神经麻痹、咽部伤口是2次以上手术较难处理的问题。第2次手术距第1次间隔时间一般为 2~3年。
对于脊索瘤的治疗，应根据患者的年龄、肿瘤的大小和既往治疗与否而定，对于未经治疗的初发患者，只要一般条件允许，都选择合适的入路力争全切肿瘤，对于复发或既往手术或放疗的患者，应根据肿瘤的大小和部位，选择相对保守的治疗策略，不要放弃全切的机会。术后质子束放疗或质子 +光子放疗有助于控制或延缓复发，延长患者生存期。
来自临床耳鼻喉头颈外科杂志2010年5月第24卷第10期
