36例髓母细胞瘤的临床治疗及回顾性分析

　　作者：李劲，赵品婷

　　【摘要】目的分析髓母细胞瘤临床治疗效果及预后影响因素。方法回顾性分析接受手术、放疗及化疗的髓母细胞瘤36例。按照Chang’s M分期，M0期23例，≥M1期13例。所有病例均接受了原发肿瘤的全切或次全切除手术。6例全切术切除范围为肉眼肿瘤外延1.5cm者(下称根治术)，CSI(craniospinal irradiation, CSI)24Gy，再局限于小脑加量24Gy。其余病例放疗先给予CSI 30 Gy,然后缩野至后颅窝局部加量20～25 Gy,中位分次剂量为1.8Gy。所有M1期患者接受化疗。结果所有病例均完成了放疗及化疗,全组3 、5 年总生存率分别为72. 2%和69. 4 % ,其中6例根治手术加全脑全脊髓低剂量预防照射患者3、5年生存率为83.3%、83.3%;M0期全切或次全切手术加全脑全脊髓足量放射治疗患者3、5年生存率为66.7%、60.0%;≥M1期患者61.5%、53.5%。手术与放疗间隔时间≤21d、>21d的3年生存率分别为80.0%、55.6%(P<0.05)，无病生存率为 72.2%、44.4%。辅助化疗对提高高危组的生存率有一定意义。放疗中最常见的副反应主要为白细胞下降, 86.1%的病例在治疗中出现了白细胞下降(<4.0×109 /dl) ,其中2 ～3 级的血液系统毒性占58.3%;放疗后甲状腺功能改变发生率为52.8%。结论髓母细胞瘤通过手术与放、化疗结合能取得较好疗效。手术与放疗间隔时间对生存率及复发率有一定影响，放疗中最常见的副反应为血液毒性和甲状腺功能改变，辅助化疗可以改善高危组的生存率。

　　【关键词】髓母细胞瘤;放射疗法;化学疗法;预后

　　髓母细胞瘤(medulloblastoma MB)占后颅窝肿瘤的40%以上，占儿童原发肿瘤的20%，其发生率仅次于星形细胞瘤。高发年龄5～10岁。MB具有高度的软脑膜转移倾向,尤其在低龄儿童中常见。MB是一种对放疗、化疗都敏感的肿瘤。标准的术后治疗包括放疗和(或)化疗。现报道36例髓母细胞瘤临床治疗结果和预后因素及放疗最常见副反应。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料自1995年4月～2001年1月,本院及唐都医院共对41例经病理证实的髓母细胞瘤病例进行了术后放、化疗。术前所有病例行中枢神经系统MRI检查,按照Chang’s M分期，M0期23例，≥M1期13例。所有病例均曾行原发肿瘤的全切或次全切除手术。5例失访,36例纳入本组分析。年龄分布4～31岁,中位年龄 10.5岁,>18岁7例;男女性别比为1.6∶1;原发肿瘤体积最小1.5cm×2.0cm×2.5cm,最大 5.5cm×6.5cm×6.5cm,中位值88.9cm3。

　　1.2 治疗方法全组病例曾行原发部位肿瘤的全切或次全切除手术,其中6例行肿瘤根治术(即切除范围为肉眼肿瘤外延1.5cm者)，17例全切,13例次全切。所有病例均采用相同放疗技术:患者取俯卧位,采用额颏枕和胸部垫10°板,调整头枕角度至颈椎与床面平行。采用双侧水平野6mV X 线源皮距照射全脑,应用高能电子束 (年幼患者)、高能X线或电子线与高能X 线的混合射线单野垂直照射脊髓。全脑野下界至第2颈椎下缘,相邻野的间距根据照射野大小和脊髓深度的不同间隔1.0cm左右,各野间距每照射10Gy 向上或向下平移1.0 cm。6例根治术患者，CSI 24Gy，再局限于小脑加量24Gy;其余病例全中枢照射30Gy后,缩野至后颅窝加量20～25 Gy ,DT1.5～2.0Gy/次,中位分次剂量为1.8Gy。≥M1期患者接受化疗，在放疗同时给予长春新碱化疗,在放疗后采用CCNU加顺铂进行化疗。治疗前后定期监测血常规及甲状腺功能(T3、T4、TSH)。

　　1.3 放疗副反应评价标准依据美国国立癌症研究所常用毒性标准CTC2.0 版。

　　1.4 随访与统计方法 MRI或CT扫描用于随诊检查是否复发及确定复发部位,所有病例均已随诊满5年，生存时间自放疗结束开始计算。差异比较应用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 不同治疗方法的生存率 6例根治术加全脑全脊髓低剂量放疗M0期病例3、5年生存率83.3%、83.3%，其余M0期病例经过全脑全脊髓足量放疗病例3、5年生存率为 66.7%、60.0%;13例≥M1期病例经过全脑全脊髓足量放疗加化疗，其3、5年生存率为61.5%、53.5%。

　　2.2 手术与放疗间隔对生存率及复发率的影响常规手术后2～3周开始放疗，平均为术后2.5周开始放疗，部分病例因不同原因致使手术与放疗间隔延长,间隔时间10～70天,中位间隔时间31天。在 17例接受足量CSI、未行化疗病例中间隔天数≤21天 11例,>21天 6例,两组病例在患者年龄、性别、肿瘤大小、Chang’s M期差别上均具有可比性。其3年总生存率分别为81.8%、50.0%(P<0.05),3年无病生存率分别为72.7%、33.3%(P<0.05)。

　　2.3 放疗副反应放疗中最常见的副反应为白细胞下降,发生率为86.1%,58.3%的病例出现了2～3级的血液系统毒性。

　　2.4 甲状腺功能改变放疗后19例患者(19/36，52.8 %)出现甲状腺功能减低,中位发生时间为放疗后38.9个月。原发性甲状腺功能减低比中枢性甲状腺功能减低更常见,分别为30.6%(11/36)和 13.9%(5/36)。11例发生原发性甲状腺损害患者中,发展至甲状腺功能减低的平均时间是31个月;中枢性甲状腺功能减低的中位时间为39.5个月。

　　CSI时,年龄小于5岁的9例患者均发生了甲状腺功能低下,5～10岁的18例患者中,发生甲状腺功能低下者10例(55.6%),年龄大于10岁的12例患者中仅有3例(25.0%)，差异有非常显著性(P<0.01)。13例接受30Gy CSI加化疗的患者中有10例77.8%(10/13)发生甲状腺功能减低,17例接受30Gy CSI不加化疗的患者中,甲状腺功能减低的发生率为33.5%(3/17),差异有显著性(P<0.05)。

　　3 讨论

　　近年来MB患儿的预后明显改善,治疗效果的改善主要归功于3个方面:(1)外科手术技术的提高使肿瘤全切除或近全切除成为可能;(2) 正规的放疗,包括:局部+全脑+脊髓;(3)最近几年对化疗在儿童MB治疗中作用认识的提高。手术辅以全中枢轴照射是治疗髓母细胞瘤的主要手段。目前手术、放疗和化疗的5年总生存率可达54%[5]～89.8%[6]。预后因素包括年龄[5,7～9]、临床分期[5,7～9]、术后残存肿瘤大小[10]、放疗总剂量[11,12]及是否加用化疗[2,10]。

　　本组中6例根治术加低剂量放疗病例3、5年生存率高及放疗反应较轻。提示：根据小脑解剖、功能特点、 CT和MRI的表现特点及其术中肿瘤边缘较清等情况,采用根治性切除术,即显微镜下切除肿瘤边缘外1.5cm的肿瘤可能浸润的小脑组织，术后低剂量 CSI，提高了5年生存率。此外，可能对儿童智力及认知功能的影响程度降低。一般认为,CSI对儿童智力及认知功能的影响程度与以下因素有关：(1)患儿发病并接受CSI的年龄;(2)CSI剂量的大小。而且接受CSI患儿的智商多随着时间的推移而逐渐下降。Grill等[13]将31个接受后颅凹放疗和(或)CSI的患儿分为3组,分别接受0Gy、25Gy、35 Gy的CSI量,在放疗结束1年后,其对应的全面智商分别为84.5、76.9 和63.7 。他认为全面智商的下降和放疗剂量之间是高度相关的。Ris等[14]分析了一组43名儿童MB或PNET患者经过CSI(神经轴23.4Gy ,后颅凹32.4 Gy)后的全面智商(FSIQ)、语言智商(VIQ)及非语言智商(NVIQ)的变化情况。在观察期内, FSIQ每年下降4.3, VIQ 和NVIQ 每年分别下降4.0。7 岁以下儿童比7岁以上儿童智力商数下降明显(P=0.016)。

　　本组其余17例M0期手术全切或次全切除加全脑全脊髓足量放疗病例，3、5年生存率为66.7%、60.0%，疗效与国内外报道近似。放疗是儿童MB术后的首选治疗,放疗范围应包括:局部+全脑+脊髓。国外有人把CSI称为MB治疗的“金标准”。在单独的病灶局部放疗后,只有不到10% 的儿童可以在5年后保持无复发生存。相比之下,在经过CSI+局部放疗的患儿中5年无复发生存可以达到50%以上[15]。这足以证明CSI在儿童MB治疗中的重要性。欧美国家放疗全中枢轴DT36 Gy ,后颅窝局部加量至DT50～55 Gy[11]。

　　本组中13例≥M1期病例经过全脑全脊髓足量放疗加化疗，其3、5年生存率为61.5%、53.5%。提示：在高危组MB患儿中放疗后辅以化疗可以达到较好的疗效。Packer等[10]采用常规放疗加化疗治疗了一组MB患儿,在放疗同时给予长春新碱化疗,在放疗后采用CCNU加顺铂进行化疗。结果高危组63名患儿的5年无病生存率达到85 % ,低危组的无病生存率达到了90 %,而在同期研究者所治疗的未行化疗的一组MB患儿中, 5年生存率只有50 %。可见,化疗在儿童MB治疗中的作用是非常肯定的。关于在MB患儿术后辅助治疗的实施中是先放疗还是先化疗治疗效果好,美国儿童癌症协作组对比了两种治疗方案在儿童MB中的治疗效果。一种采用“eight drugs in one day ”的化疗方案,分别在放疗前和放疗后应用。另一种采用先放疗再给予长春新碱、CCNU 和强的松化疗的方案。结果放疗前化疗组和放疗后化疗组的5年无病生存率分别为45%和63%。最近两个分别在德国和美国进行的临床试验也得到了类似结论。这一研究结果倾向于先放疗再化疗的治疗方案。

　　近20年来放疗加手术使髓母细胞瘤的疗效有了较大改善,但30%～50%的原发灶复发或中枢神经系统播散仍是其治疗的一大挑战[16]。本组还分析了手术与放疗间隔对生存率及复发率的影响，在17例接受足量CSI、未行化疗病例中间隔天数≤21天 11例,>21天 6例,两组病例在患者年龄、性别、肿瘤大小、Chang’s M期别上均具有可比性。其3年总生存率分别为81.8%、50.0%(P<0.05),3年无病生存率分别为72.7%、33.3% (P<0.05)。以上分析可见，术后2～3周开始放疗有望降低复发率。

　　本组放疗中最常见的副反应为白细胞下降,发生率为86.1% ,58.3%的病例出现了2～3级的血液系统毒性。髓母细胞瘤患者CSI后易发生内分泌功能障碍，生长激素分泌不足最常见，但直接照射甲状腺(原发性)或照射下丘脑-垂体轴(中枢性)都可能引起甲状腺功能减低。本组观察显示，放疗后19例患者(52.8 %)出现甲状腺功能减低,原发性甲状腺功能减低比中枢性甲状腺功能减低更常见,分别为30.6%和13.9%。CSI时,年龄小于5岁的9例患者均发生了甲状腺功能低下,5～10岁的18例患者中,发生甲状腺功能低下者10例(55.6%),年龄大于10岁的12例患者中仅有3例(25.0%),差异有非常显著性(P<0.01)。13例接受30Gy CSI加化疗的患者中有10例77.8%(10/13)发生甲状腺功能减低,17例接受30Gy CSI不加化疗的患者中,甲状腺功能减低的发生率为33.5%(3/17),差异有显著性(P<0.05)。由此可见，年幼和使用化疗都与儿童髓母细胞瘤患者甲状腺功能减低的高发生率有关。

　　本组病例尚少，以上观点有待进一步观察研究。