肝癌与糖尿病相关性研究进展

作者：贺薇韩萍

关键词：糖尿病；肝癌；肿瘤

肝癌患者中，糖尿病是最常见的并发症之一。目前，公认的肝癌病因有肝炎病毒、肝硬化、非酒精性脂肪肝、酗酒和黄曲霉素等化学因素，但仍有15%一50%的肝癌患者并不具备这些病因。一些研究表明糖尿病很可能是肝癌的一个独立的致病因素，这一观点亦成为目前研究者们争论的关键问题。本文主要探讨目前糖尿病与肝细胞癌相关性研究的现状和进展。

l 糖尿病是否为HCC的独立的病因

早期关于糖尿病与肝癌之间联系的研究得出的结论均是：两者没有必然的联系；而近些年越来越多的研究表明，糖尿病与肝细胞癌有着密切的关系。其中Lai等的研究均显示，糖尿病患者中原发性肝细胞癌发病率的升高具有统计学意义。美国第一个针对糖尿病与肝细胞癌的大规模人群病例对照研究，对2 061名肝细胞癌患者及6 183名非癌症患者进行了分析，在未排除与肝细胞癌相关的其他主要因素（HCV，HBV，血色病，酒精性肝病）情况下，得出糖尿病使患肝细胞癌的危险性增加3倍的结果；在对排除了感染HCV、HBV，血色病，酒精性肝病的病例进行分析时，糖尿病患者的OR值虽有所下降，但仍具有统计学意义（adjusted OR，2.87;95% CI，2.49— 3.30）。上述研究的结论都支持糖尿病是肝细胞癌的一个独立病因。而接下来国内外学者们有对糖尿病对肝癌的关系进行了更深一步的探讨，并更多地考虑到了糖尿病与肝癌其他病因的协同作用。

日本Fujino等对糖尿病与肝癌的前瞻性研究中发现：糖尿病增加了肝炎和（或）肝硬化患者患肝癌的风险（RR，2.90; 95% CI，1.13—7.41），而在没有肝炎和肝硬化的人群中，糖尿病患者发生肝癌的相对危险度仅1.35（95% CI，0.41—4.43）。在其他一些研究中也证实了上述结论，例如美国的一项病例对照研究得出：糖尿病只有在同时存在HBV、HCV感染和（或）酒精性肝炎的基础上才增加原发性肝癌的危险性。

台湾学者们通过对50 899位研究对象数年的跟踪随访，得出结论：（胆型糖尿病是肝癌重要的癌前征兆；②糖尿病主要增加未感染肝炎病毒（HR，5.4）和anti—HCV（+）人群（HR，3.1）患肝癌的危险性，但对HBsAg（+）的人群无特殊影响；③HCV感染者（HR，18.8）发展成为肝细胞癌的几率明显高于HBV感染者（HR，12.6）。

chao等研究表明，胰岛素抵抗与丙肝后肝癌的发生有直接联系。HCV感染者中2型糖尿病的患病率比未感染肝炎病毒者高70%，并且大多HCV感染者在发展为肝硬化之前就已有很长的糖尿病史。

但台湾的另一项队列研究得出了截然相反的结果，在排除了年龄、性别、HBV、HCV、吸烟、酗酒等因素后，糖尿病与肝癌的联系只在HCV阴性的人群中有统计学意义。研究者们也注意到了自己的结论与其他研究的分歧，这可能与研究人群的特点不同有关：（1）在西方国家，肝炎病毒的感染率很低，而在中国和一些亚洲发展中国家肝炎病毒仍十分流行；（2）HBV与 HCV引起肝癌的机制不同；（3）各个疾病的发病年龄层有差异（乙肝后肝癌的发病年龄层较糖尿病发病年龄层小，而丙肝后肝癌和未感染病肝炎病毒者患肝癌的年龄较大）。然而这也只是推论，造成这一分歧的具体原因还需要进一步的研究。上述的各个研究虽然存在分歧，但我们仍可以得出这样的结论：糖尿病也许不是肝细胞癌的独立病因，但当肝炎病毒感染者或酗酒者合并糖尿病时，患肝癌的概率会升高。

也有研究表明，糖尿病与肝细胞癌相关程度的大小取决于糖尿病的病程和治疗方案的选择。值得注意的是硫脲类药物的应用可使患肝细胞癌的概率增加7倍之多。也有研究表明，应用胰岛素的糖尿病患者比不用胰岛素的患者发生肝细胞癌的危险性高。而口服二甲双胍（MET）或噻唑烷二酮类的实验组对比使用胰岛素或硫脲类的实验组，患肝细胞癌的危险性明显降低，口服MET的剂量与疗程与肝癌危险性降低的程度也息息相关。Donadon等通过对肝癌及肝硬化患者的研究就得出结论：使用胰岛素及硫脲类的糖尿病患者患肝细胞癌的危险性显着增高（0R 2.99;95% CI, 1.34—6.65），而使用MET组的危险性显着降低（OR 0.33;95% CI,0.1—0.7）。另外，Bowker等对癌症和糖尿病药物的研究也得出相似的结论。

2糖尿病对肝癌治疗（预后）的影响

糖尿病不仅可以增加肝癌的发病率，对肝癌患者的手术或化疗的预后也有一定的影响。而且通过对糖尿病是否增加肝癌术后的复发率和死亡率的研究，也可以从侧面为糖尿病是否为肝细胞癌的独立病因这一问题提供证据。

现已有多项研究在这一问题上得出了阳性的结论：如Ikeda等对342名肝癌手术患者进行的研究发现，糖尿病组的肝癌复发率和死亡率都比非糖尿病组高。最近的一个Meta分析表明：对比无糖尿病的癌症患者，患糖尿病的癌症患者总死亡率明显增高（OR 1.4l，95%c，1.28～1.55）。日本一项对32 222名糖尿病患者的研究也显示：糖尿病患者中因肝癌而死亡的比例明显高于普通人群。Kawamura等的文章中提出糖尿病会增加肝癌清除术后的复发率。

另外一个研究针对不同类型肝炎病毒所继发肝癌的预后进行分析，其中HBV组的糖尿病患者肝癌术后的1、3和5年生存率分别是83%、51%和4l%，对比非糖尿病组的数据分别为90%，78%和73%;HBV（+）的肝癌患者中，合并有糖尿病的病例预后不好，但糖尿病对HCV继发肝癌组的长期生存率没有明显影响。这一结论恰与一项来自日本的研究的结果相反，日本的学者提出糖尿病不仅是HCV相关性肝癌复发的病因，还会影响其术后的整体生存率，对合并糖尿病的晚期肝癌患者进行胰岛素治疗，会增加肝癌切除术后复发概率。

另外，Feng等针对糖尿病对肝细胞癌化疗效果的影响进行病例对照，得出：合并糖尿病可影响肝细胞患者的癌化疗效果。目前相关的研究匮乏，这一结论的正确性还需要更多的研究结论来支持。可以看出，虽然研究者们都发现糖尿病对肝癌的预后的确有影响，但在具体问题上国内外的研究并没有达成一致。而且尚有一些因素可能影响这些研究结论的精确性，例如医生对糖尿病患者的抗肿瘤治疗相对保守、糖尿病患者的整体健康状况欠佳等都有可能使合并糖尿病的肝癌患者死亡率增加。

3小结与展望

目前的一些研究尚存在许多问题。在El-semg等关于糖尿病与肝细胞癌的系统综述中，收集了23个病例对照或队列研究，只有不到40%的研究表明糖尿病可能是肝细胞癌的独立病因，而且其中能做到对饮食习惯、肥胖等干扰因素加以排除的研究非常有限。而且在上述许多研究中，并没有对糖尿病进行分型，1型糖尿病与胰岛B细胞的破坏有关，而2型糖尿病与胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症或胰岛素分泌不足相关，二者在机制上的差异增加了研究结论的偏倚；另外，没有对研究对象不同降糖方法进行分类也会影响研究结果的准确性。总结起来，今后的研究有以下问题值得注意：①目前关于糖尿病与肝细胞癌关系的研究绝大多数为病例对照研究，前瞻性的队列分析研究很少。众所周知，病例对照的局限性就在于无法进行可信度高的病因研究。②现有的两个大规模人群队列分析研究和大部分病例对照研究都集中在欧美和日本等国家，这些国家肝炎病毒感染主要以HCV为主，而在中国及亚洲其他肝炎患病率极高的国家主要以HBV流行为主，这些国家也需贡献出要更多高质量的研究。③现有的许多研究都没有很好的设计纳入和排除标准，使得研究结果的可靠性大打折扣。④糖尿病人群因就诊机会增加，更易发现并诊断出肝癌，使其被纳入研究对象的机会增加。⑤作为干扰因素的肥胖、饮食习惯等一些肝癌的潜在病因未被有效排除。⑥许多研究都把重点放在糖尿病与肝炎病毒、酒精对肝癌的协同作用上，另外血色病、免疫性肝病、非特异性肝硬化、肥胖和非酒精性肝硬化等也是值得关注的因素。现有的研究大都支持糖尿病可作为肝细胞癌的一个协同病因，但关于糖尿病是否是肝癌的一个独立病因这一问题，还没有同意的观点，我们还需要更多关于机制的基础研究及更大样本的队列研究。

来自肝癌与糖尿病相关性研究进展第15期